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綏化市安達市、寧夏石嘴山市平羅縣、鞍山市鐵東區(qū)、畢節(jié)市赫章縣、遵義市赤水市、黔東南丹寨縣
天津市西青區(qū)、太原市迎澤區(qū)、開封市尉氏縣、惠州市惠東縣、佳木斯市樺川縣、湘西州保靖縣、達州市大竹縣、內(nèi)蒙古錫林郭勒盟錫林浩特市、廣元市朝天區(qū)
定安縣龍門鎮(zhèn)、北京市東城區(qū)、海北祁連縣、安慶市岳西縣、鐵嶺市昌圖縣、咸陽市彬州市、邵陽市隆回縣、淮安市盱眙縣
鶴崗市東山區(qū)、晉中市榆社縣、廣元市蒼溪縣、棗莊市滕州市、廣西崇左市扶綏縣、朔州市山陰縣
內(nèi)蒙古巴彥淖爾市杭錦后旗、上饒市鉛山縣、衡陽市蒸湘區(qū)、銅仁市松桃苗族自治縣、瀘州市古藺縣、臨汾市洪洞縣、哈爾濱市南崗區(qū)、東方市八所鎮(zhèn)
紹興市越城區(qū)、盤錦市雙臺子區(qū)、通化市輝南縣、運城市河津市、畢節(jié)市大方縣、黔西南安龍縣、內(nèi)蒙古鄂爾多斯市鄂托克前旗
成都市郫都區(qū)、安陽市內(nèi)黃縣、玉溪市江川區(qū)、綏化市安達市、鹽城市大豐區(qū)、甘南瑪曲縣
定西市臨洮縣、宿州市蕭縣、廣西崇左市江州區(qū)、福州市平潭縣、潮州市湘橋區(qū)、周口市鄲城縣、儋州市新州鎮(zhèn)、阿壩藏族羌族自治州汶川縣、西安市藍田縣
大連市金州區(qū)、合肥市包河區(qū)、內(nèi)蒙古赤峰市松山區(qū)、泰州市泰興市、忻州市靜樂縣
大興安嶺地區(qū)松嶺區(qū)、果洛瑪沁縣、白沙黎族自治縣邦溪鎮(zhèn)、潮州市饒平縣、廣西桂林市象山區(qū)、廣西來賓市興賓區(qū)、長沙市芙蓉區(qū)、信陽市光山縣、太原市晉源區(qū)
哈爾濱市道里區(qū)、海東市民和回族土族自治縣、大理劍川縣、大興安嶺地區(qū)松嶺區(qū)、咸寧市通城縣、長春市二道區(qū)、平?jīng)鍪腥A亭縣、鷹潭市月湖區(qū)
益陽市安化縣、焦作市中站區(qū)、北京市朝陽區(qū)、南陽市宛城區(qū)、白城市洮北區(qū)
荊州市荊州區(qū)、眉山市洪雅縣、撫順市新?lián)釁^(qū)、玉溪市澄江市、內(nèi)蒙古鄂爾多斯市東勝區(qū)、德宏傣族景頗族自治州梁河縣
普洱市寧洱哈尼族彝族自治縣、南通市海安市、臨汾市蒲縣、上海市寶山區(qū)、三明市寧化縣、佛山市禪城區(qū)、韶關(guān)市新豐縣、商丘市睢縣
甘南合作市、德陽市中江縣、淄博市張店區(qū)、南通市通州區(qū)、臨汾市隰縣、文昌市東郊鎮(zhèn)
定西市臨洮縣、龍巖市武平縣、天津市河北區(qū)、荊州市沙市區(qū)、寧波市鄞州區(qū)
梅州市蕉嶺縣、內(nèi)蒙古呼和浩特市賽罕區(qū)、榆林市米脂縣、玉溪市紅塔區(qū)、瓊海市萬泉鎮(zhèn)、渭南市臨渭區(qū)、長沙市瀏陽市
邵陽市新邵縣、景德鎮(zhèn)市珠山區(qū)、黔東南黃平縣、黑河市嫩江市、荊州市洪湖市、萬寧市三更羅鎮(zhèn)、婁底市漣源市
曲靖市師宗縣、哈爾濱市巴彥縣、菏澤市定陶區(qū)、內(nèi)蒙古包頭市土默特右旗、運城市稷山縣、常德市津市市、丹東市元寶區(qū)、內(nèi)蒙古包頭市白云鄂博礦區(qū)、廣元市朝天區(qū)
濱州市惠民縣、滁州市全椒縣、廣西南寧市橫州市、晉城市城區(qū)、廣元市利州區(qū)、廣西桂林市靈川縣、宜賓市翠屏區(qū)、湛江市遂溪縣
忻州市岢嵐縣、東莞市麻涌鎮(zhèn)、濰坊市諸城市、黃石市黃石港區(qū)、東莞市石排鎮(zhèn)、天水市清水縣、本溪市明山區(qū)
雞西市城子河區(qū)、鶴崗市向陽區(qū)、銅陵市義安區(qū)、樂東黎族自治縣萬沖鎮(zhèn)、瓊海市大路鎮(zhèn)、延安市黃龍縣、揚州市高郵市、白城市通榆縣、廣西南寧市西鄉(xiāng)塘區(qū)、瓊海市潭門鎮(zhèn)
內(nèi)蒙古烏蘭察布市化德縣、內(nèi)蒙古鄂爾多斯市鄂托克前旗、定安縣富文鎮(zhèn)、哈爾濱市平房區(qū)、濰坊市壽光市
永州市零陵區(qū)、葫蘆島市連山區(qū)、陽泉市礦區(qū)、資陽市安岳縣、銅仁市松桃苗族自治縣、綏化市慶安縣、恩施州宣恩縣、東方市大田鎮(zhèn)、昆明市五華區(qū)
丹東市鳳城市、贛州市贛縣區(qū)、呂梁市方山縣、呂梁市文水縣、商洛市商南縣、儋州市新州鎮(zhèn)、商丘市民權(quán)縣、長治市沁源縣、廣西百色市右江區(qū)
廣元市蒼溪縣、內(nèi)蒙古呼倫貝爾市扎蘭屯市、南平市光澤縣、文昌市文教鎮(zhèn)、連云港市連云區(qū)、寧夏石嘴山市大武口區(qū)、麗江市玉龍納西族自治縣、天津市東麗區(qū)、大連市沙河口區(qū)、本溪市桓仁滿族自治縣
佳木斯市東風(fēng)區(qū)、廣西百色市樂業(yè)縣、無錫市江陰市、呂梁市嵐縣、昭通市魯?shù)榭h
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白沙黎族自治縣青松鄉(xiāng)、寧夏固原市西吉縣、寶雞市千陽縣、晉城市高平市、內(nèi)蒙古烏海市海勃灣區(qū)
廣西桂林市恭城瑤族自治縣、鄂州市梁子湖區(qū)、肇慶市高要區(qū)、吉安市泰和縣、本溪市南芬區(qū)
廣西柳州市柳南區(qū)、漯河市郾城區(qū)、內(nèi)蒙古巴彥淖爾市磴口縣、牡丹江市東寧市、新鄉(xiāng)市獲嘉縣、合肥市包河區(qū)、青島市即墨區(qū)、齊齊哈爾市富拉爾基區(qū)、撫順市東洲區(qū)、天津市濱海新區(qū)
重慶市沙坪壩區(qū)、大慶市肇源縣、宿遷市泗陽縣、北京市豐臺區(qū)、昆明市富民縣、郴州市桂陽縣、松原市寧江區(qū)、葫蘆島市連山區(qū)
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黑河市嫩江市、銅仁市石阡縣、內(nèi)江市東興區(qū)、哈爾濱市平房區(qū)、黔南貴定縣、自貢市沿灘區(qū)、廣西欽州市浦北縣
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重慶市開州區(qū)、大興安嶺地區(qū)松嶺區(qū)、濟南市萊蕪區(qū)、朝陽市朝陽縣、蕪湖市弋江區(qū)
廣西桂林市疊彩區(qū)、濟寧市魚臺縣、溫州市龍港市、東莞市沙田鎮(zhèn)、北京市平谷區(qū)、太原市萬柏林區(qū)、廣西梧州市蒙山縣、黔東南施秉縣、榆林市橫山區(qū)
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康方生物回應(yīng)明星雙抗數(shù)據(jù)爭議|界面新聞
界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
康方生物更新明星產(chǎn)品依沃西單抗臨床數(shù)據(jù)帶崩合作方股價后，4月28日開盤，公司股價也隨之跳水，截至上午收盤報86.85港元/股，大跌12.18%，當(dāng)下市值779.54億元，相較上一個交易日收盤市值蒸發(fā)超百億港元。
同日上午，康方生物召開業(yè)務(wù)溝通會，公司創(chuàng)始人、董事長夏瑜回應(yīng)了關(guān)于依沃西單抗HARMONi-2研究初步總生存期（OS）數(shù)據(jù)的討論，稱需要更關(guān)注該試驗的申報目標(biāo)，即以無進展生存期（PFS）陽性結(jié)果在國內(nèi)獲得完全批準(zhǔn)上市，并表示對HARMONi-2研究的對應(yīng)海外臨床HARMONi-7研究非常有信心。
實際上，依沃西單抗是全球首款獲批上市的PD-1/VEGF雙抗，全面布局了非小細胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域。而本次引發(fā)公司股價大跌和業(yè)界熱議的HARMONi-2研究針對一線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌。
4月26日，康方生物披露，在該研究39%成熟度時進行總生存期期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001），結(jié)果顯示，依沃西單抗對比默沙東的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）具有臨床生存獲益，HR（風(fēng)險比）為0.777。也就是相比K藥，依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險。
但該初步的總生存期數(shù)據(jù)被市場認(rèn)為不及預(yù)期。
此前，2024年5月，在HARMONi-2研究中，依沃西單抗在無進展生存期這一唯一主要終點上頭對頭戰(zhàn)勝了K藥，即顯示出取代K藥的潛力，因而備受業(yè)界關(guān)注。
實際上，無進展生存期、總生存期都是判斷腫瘤藥療效的重要臨床終點指標(biāo)。前者指患者入組接受某種治療后病情沒有進展的時間，時間越長意味著患者有質(zhì)量生存的時間越久；后者則是患者因任何原因死亡的時間。
因此，無進展生存期數(shù)據(jù)比總生存期更早獲得，也是包括美國食藥監(jiān)局在內(nèi)的全球主流藥監(jiān)部門認(rèn)可的臨床終點指標(biāo)之一，其使患者能盡早用上獲批藥物。而盡可能延長生存時間是腫瘤患者治療的最終目的，因而總生存期則是評價腫瘤藥療效的金標(biāo)準(zhǔn)。
由此，投資者是借本次公布的國內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù)來判斷依沃西單抗的未來、尤其在海外市場的潛力。
而該結(jié)果令市場不甚滿意的原因在于，一方面，總生存期0.777的風(fēng)險比較高，相較腫瘤領(lǐng)域普遍認(rèn)為有臨床價值的0.8風(fēng)險比閾值較接近；另一方面，該結(jié)果未顯示出依沃西單抗相較K藥在生存獲益上存在顯著性差異。
但值得一提的是，總生存期數(shù)據(jù)獲取的難度更大，通常需要更長試驗時間、更大受試者樣本。換而言之，基于與監(jiān)管方的溝通結(jié)果，需要得到什么樣的臨床終點指標(biāo)，意味著不同的臨床試驗設(shè)計。
前賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授、賽得康生物創(chuàng)始人張洪濤向界面新聞舉例，比如試驗以無進展生存期為唯一終點，對照組患者疾病進展后，即可獲得該病例的無進展生存期數(shù)據(jù)，此后病人也可以選擇治療組藥物進行治療，這樣的交叉治療不影響無進展生存期數(shù)據(jù)，但對試驗的總生存數(shù)據(jù)就會有影響，無法簡單直接比較出對照組和治療組的差異。
本次業(yè)務(wù)溝通會上，夏瑜強調(diào)，HARMONi-2研究（也稱AK112-303研究）的目的是支持依沃西單抗在國內(nèi)獲得完全批準(zhǔn)。
2022年，基于此前的II期臨床研究結(jié)果，康方生物決定在一線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌適應(yīng)證上與當(dāng)下最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)療法K藥進行頭對頭比較，展開HARMONi-2研究這一注冊III期臨床。
夏瑜稱，啟動該注冊III期研究前，公司已經(jīng)與國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）充分溝通，并與后者達成一致，可以以無進展生存期數(shù)據(jù)獲批。
基于此，公司才做出相應(yīng)臨床設(shè)計，入組398名患者。2024年5月，該研究期中分析拿到了無進展生存期陽性結(jié)果，并獲得了監(jiān)管認(rèn)可。因而，依沃西單抗的這一適應(yīng)證在2024年7月申報上市。
不過此后的審評中，藥審中心進一步要求公司無論當(dāng)時的試驗成熟度（進度）如何，再提供一個總生存期指標(biāo)上的初步分析，以看到依沃西單抗對患者的臨床生存獲益。
夏瑜表示，藥審中心知道HARMONi-2研究并非以總生存期為終點設(shè)計，但即使如此，一個好的藥物臨床研究也應(yīng)該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關(guān)分析，即得到前述總生存期風(fēng)險比為0.777的結(jié)果。最終，依沃西單抗于4月24日新增該適應(yīng)證。
換而言之，HARMONi-2研究的試驗設(shè)計并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計學(xué)意義的陽性結(jié)果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱，HARMONi-2試驗的入組人數(shù)較少，本就不該是個看總生存期有沒有統(tǒng)計學(xué)意義的研究，大概率只能看一下總生存期的趨勢。
夏瑜同樣在前述溝通會上表示，“大家在往下走（推演未來結(jié)果）的時候，我不能用鉆牛角尖這個詞，但我想這會偏離了問題的本質(zhì)，303研究的最初目的是什么？是要在中國拿下這個適應(yīng)證，讓患者受益，這一點上我們做到了?！?/p>
依沃西單抗進入HARMONi-2研究的同年年底，康方生物將該藥的海外權(quán)益授權(quán)了美股上市公司Summit，后者也開始啟動海外研究。與HARMONi-2研究適應(yīng)證對應(yīng)的海外臨床則為HARMONi-7研究。
而在美獲批需要有統(tǒng)計學(xué)差異的總生存期數(shù)據(jù)，因此HARMONi-7研究的入組患者也更多，接近800名。夏瑜稱，以現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看對Summit在HARMONi-7研究上能取得成功非常有信心。
除HARMONi-7研究外，Summit還在海外推進其他兩項III期臨床，分別為HARMONi研究（二線治療EGFR突變的非鱗狀非小細胞肺癌）、HARMONi-3研究（與K藥頭對頭，聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌）。其中，HARMONi研究預(yù)計在2025年年中發(fā)布頂線結(jié)果。
國內(nèi)市場中，依沃西單抗首個獲批的適應(yīng)證為二線治療EGFR突變的非小細胞肺癌。2024年全年，公司產(chǎn)品銷售收入為20.02億元，同比增長24.88%，即主要得益于卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗，商品名：開坦尼）和依沃西單抗兩款核心雙抗。
夏瑜還在會上提到，公司此前獲批上市的伊努西單抗（靶向PCSK9）、依若奇單抗（靶向IL-12/IL-23），以及前述兩款核心雙抗的新增適應(yīng)證均將參與今年的國家醫(yī)保談判。
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