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宜昌市秭歸縣、宜賓市興文縣、甘南合作市、鶴崗市興安區(qū)、云浮市羅定市、阜陽市阜南縣、成都市新津區(qū)
白沙黎族自治縣阜龍鄉(xiāng)、通化市二道江區(qū)、株洲市蘆淞區(qū)、中山市石岐街道、婁底市雙峰縣、晉中市和順縣
白沙黎族自治縣打安鎮(zhèn)、本溪市平山區(qū)、鄭州市新鄭市、南通市崇川區(qū)、南陽市南召縣、臨汾市襄汾縣、九江市廬山市
天津市西青區(qū)、潮州市湘橋區(qū)、銅川市宜君縣、鶴崗市南山區(qū)、內(nèi)蒙古通遼市奈曼旗
海西蒙古族天峻縣、周口市川匯區(qū)、自貢市榮縣、內(nèi)蒙古巴彥淖爾市磴口縣、黃岡市黃州區(qū)、撫州市資溪縣、紅河彌勒市、鐵嶺市清河區(qū)、寧夏吳忠市紅寺堡區(qū)、株洲市淥口區(qū)
蘇州市常熟市、鶴崗市興山區(qū)、太原市尖草坪區(qū)、通化市柳河縣、長沙市岳麓區(qū)、南昌市進賢縣、遵義市正安縣、延安市黃龍縣、綿陽市江油市
畢節(jié)市七星關(guān)區(qū)、廣西河池市南丹縣、亳州市譙城區(qū)、眉山市青神縣、長沙市岳麓區(qū)
榆林市吳堡縣、德州市武城縣、伊春市豐林縣、寧夏銀川市西夏區(qū)、廣西北海市銀海區(qū)
南充市蓬安縣、聊城市冠縣、四平市梨樹縣、宿遷市宿豫區(qū)、晉中市昔陽縣、衡陽市耒陽市、江門市蓬江區(qū)、鷹潭市貴溪市、海南貴德縣
陵水黎族自治縣光坡鎮(zhèn)、葫蘆島市連山區(qū)、淮南市八公山區(qū)、新鄉(xiāng)市長垣市、白城市洮南市、衡陽市衡山縣、眉山市彭山區(qū)、襄陽市宜城市、茂名市化州市、杭州市余杭區(qū)
濰坊市高密市、岳陽市汨羅市、呂梁市交城縣、撫順市新?lián)釁^(qū)、黔東南臺江縣、南充市嘉陵區(qū)、荊州市沙市區(qū)
內(nèi)蒙古赤峰市寧城縣、內(nèi)蒙古烏蘭察布市集寧區(qū)、鐵嶺市西豐縣、內(nèi)蒙古呼和浩特市新城區(qū)、西雙版納勐??h、常州市溧陽市、德州市夏津縣、內(nèi)蒙古呼倫貝爾市扎賚諾爾區(qū)、龍巖市連城縣、陵水黎族自治縣英州鎮(zhèn)
普洱市西盟佤族自治縣、廣西桂林市雁山區(qū)、海西蒙古族茫崖市、邵陽市綏寧縣、三明市三元區(qū)、自貢市富順縣、東方市天安鄉(xiāng)、常德市石門縣、瓊海市嘉積鎮(zhèn)
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康方生物準(zhǔn)備四戰(zhàn)全球“藥王”|界面新聞
界面新聞記者 | 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
在經(jīng)歷數(shù)據(jù)有效性爭議之后,康方生物開啟了“明星雙抗”依沃西單抗與“藥王”帕博利珠單抗的第四項頭對頭III期臨床試驗。
5月20日,據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng),康方生物登記了一項依沃西單抗對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌)NSCLC)的隨機、雙盲、多地區(qū)III期臨床研究(下稱:HARMONi-7)。
HARMONi-7是一項國際多中心III期臨床試驗,旨在比較依沃西單抗與帕博利珠單抗,在接受一線治療的腫瘤程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)高表達且無驅(qū)動基因改變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌受試者中的治療效果。
試驗的主要終點包括總生存期(OS)和無進展生存期(PFS),其中無進展生存期由獨立影像評估委員會(IRRC)依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1進行評估。
HARMONi-7臨床試驗結(jié)果對康方生物,特別是其明星產(chǎn)品依沃西單抗至關(guān)重要。其中最為關(guān)鍵,也是市場最關(guān)擔(dān)心的憂慮——依沃西單抗是否能在生存獲益上超越帕博利珠單抗,或許將在HARMONi-7中給出真正明確的答案。


帕博利珠單抗是近10年來腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑式藥物,在2023年和2024年蟬聯(lián)全球藥品銷售額第一,是目前的全球“藥王”。
依沃西單抗這兩三年內(nèi)是新崛起的腫瘤免疫治療“新星”,因全球首次在臨床試驗中頭對頭對比帕博利珠單抗取得顯著陽性結(jié)果,被認為在部分治療領(lǐng)域具有超越帕博利珠單抗的潛力,并在全球掀起了一波PD-(L)1/VEGF雙抗交易潮。
早在HARMONi-7正式啟動前,依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗,就已在市場上引起關(guān)注。
尤其是在此前HARMONi-2研究中披露的期中分析結(jié)果未能徹底打消疑慮的背景下,業(yè)界對HARMONi-7能否驗證其“頭對頭勝出”帕博利珠單抗更是抱以復(fù)雜期待。
一切都源于發(fā)生在4月25日的數(shù)據(jù)爭議事件。當(dāng)時,依沃西單抗在國內(nèi)獲批單藥用于一線治療PD-L1陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)。
這一進展本因被視為產(chǎn)品適應(yīng)癥擴展的重大利好。但同步披露的國內(nèi)注冊性III期臨床試驗(HARMONi-2)的初步總生存期(OS)數(shù)據(jù)卻引發(fā)市場爭議。
據(jù)當(dāng)時披露的結(jié)果顯示,依沃西單抗對比帕博利珠單抗單具有臨床生存獲益,HR(風(fēng)險比)=0.777。也就是相比帕博利珠單抗,依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險。
此外,需要注意的是,該結(jié)果是在總生存期僅達到39%成熟度時的期中分析階段披露的,該階段的統(tǒng)計顯著性邊界(α分配值)為0.0001,且未披露統(tǒng)計學(xué)概念的P值。
這兩個關(guān)鍵數(shù)值也引發(fā)了市場對依沃西單抗療效的憂慮——依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗。

其一,總生存期0.777的風(fēng)險比較高,相較腫瘤領(lǐng)域普遍認為有臨床價值的0.8風(fēng)險比閾值較接近。風(fēng)險比閾值越低越好。HR=0.8通常被視為臨床意義的分界線,低于0.8才普遍被認為具有臨床價值。依沃西單抗的HR值為0.777,雖然低于這一閾值,但接近臨界點。此外,這是一個非常初步的進展結(jié)果,若隨著后續(xù)試驗進行,風(fēng)險比數(shù)據(jù)會波動,存在超過0.8閾值的風(fēng)險。
其二,就是該結(jié)果沒有展示統(tǒng)計差異的數(shù)值。
對此,康方生物創(chuàng)始人、董事長夏瑜在當(dāng)時緊急回應(yīng),HARMONi-2研究并非以總生存期為終點設(shè)計,但即使如此,一個好的藥物臨床研究也應(yīng)該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關(guān)分析,即得到前述總生存期風(fēng)險比為0.777的結(jié)果。
換而言之,HARMONi-2研究的試驗設(shè)計并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計學(xué)意義的陽性結(jié)果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱,HARMONi-2試驗的入組人數(shù)較少,本就不該是個看總生存期有沒有統(tǒng)計學(xué)意義的研究,大概率只能看一下總生存期的趨勢。
對于資本市場而言,沒有明確的好消息,有時就是壞消息。市場原本寄望于HARMONi-2中披露的國內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù),來判斷依沃西單抗的長期成長空間,尤其是在國際市場的競爭潛力。
特別是,依沃西單抗尚未在中國以外地區(qū)獲批,其海外走向高度依賴HARMONi-7的臨床結(jié)果。而此前披露的期中結(jié)果未能提供足夠確定性的信號,一切的答案,只能等待HARMONi-7這項全球多中心臨床最終讀出。
截至目前,依沃西單抗一共開展了4項頭對頭帕博利珠單抗的III期臨床,分別為:對比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達陽性的晚期?非小細胞肺癌的III期研究(HARMONi-2);聯(lián)合化療對比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀?非小細胞肺癌的國際多中心III期研究(HARMONi-3);聯(lián)合萊法利單抗對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌的隨機、對照、多中心III期臨床研究(SOLO-10);單藥對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達晚期?非小細胞肺癌的國際多中心臨床III期研究(HARMONi-7)。
在國內(nèi)市場中,依沃西單抗首個獲批的適應(yīng)證為二線治療EGFR突變的非小細胞肺癌。2024年全年,公司產(chǎn)品銷售收入為20.02億元,同比增長24.88%,即主要得益于卡度尼利單抗(PD-1/CTLA-4雙抗,商品名:開坦尼)和依沃西單抗兩款核心雙抗。
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